دارو درمانی

چاقی یک عامل خطر مهم برای بیماری های متابولیک و سرطان های مختلف است. درمان های چاقی شامل مداخله در شیوه زندگی، دارو درمانی و جراحی چاقی است. اگر کاهش وزن با مداخله در سبک زندگی ناچیز باشد، ممکن است به دارو درمانی نیاز باشد. عوامل دارویی درمانی را می توان بر اساس دوره درمان به عنوان یک عامل کوتاه مدت یا طولانی مدت گروه بندی کرد. چندین داروی نورآدرنرژیک مانند بنزفمتامین، دی اتیل پروپیون، فنیدمترازین و فنترمین به دلیل مشکلات ایمنی برای درمان کوتاه مدت تأیید می شوند. برای درمان طولانی مدت، اورلیستات، لورکاسرین و ترکیبی از فنترمین ـ توپیرامات توسط سازمان غذا و داروی آمریکا تأیید می شوند. اورلیستات تا حدی جلوی هضم روده ای چربی را می گیرد، بنابراین باعث کاهش وزن می شود. لورکاسین یک آگونیست گیرنده سروتونین C2 است. ترکیبی از فنترمین ـ توپیرامات باعث کاهش متوسط وزن به مقدار 8-10 کیلوگرم می شود. عوارض جانبی هر دارو کاملاً متفاوت است. برای بیمار، چاقی از عوارض جانبی مهم در انتخاب دارو ها است.
چاقی به عنوان چربی اضافی بدن با تعادل مثبت انرژی تعریف می شود. این بیماری با بیماری متابولیک مانند دیابت نوع 2 ، فشار خون بالا و بیماری کرونر قلب همراه است. چاقی همچنین خطر ابتلا به چندین تومور بدخیم در پستان، روده بزرگ، لوزالمعده و آندومتر را افزایش می دهد. یائسگی یک عامل خطر شناخته شده برای بیماری های قلبی عروقی است. در دوران یائسگی، زنان تمایل به افزایش وزن بدن دارند. در نتیجه یائسگی و افزایش وزن بدن منجر به افزایش تصاعدی خطر سلامتی برای زنان یائسه می شود. برای حفظ وزن بدن، درمان چاقی در زنان یائسه یک مسئله مهم در سلامتی است.
درمان های اساسی چاقی شامل مداخله در سبک زندگی مانند تغذیه، فعالیت بدنی و رفتار درمانی است. از دارو درمانی می توان به عنوان مکمل مداخله در شیوه زندگی استفاده کرد. با این حال، اثرات مداخله در سبک زندگی همیشه در همه موارد رضایت بخش نیست. دارو درمانی در بسیاری از بیماران همراه با مداخله در شیوه زندگی استفاده می شود.
دو گروه داروی تأیید شده وجود دارد که می تواند برای کنترل وزن در بیماران چاق مورد استفاده قرار گیرد:
1)    دارویی که صرفا برای بیماران چاق که از چاقی خود عارضه دارند، استفاده می شود و این داروها در مدیریت بیماری مزمن تأثیر می گذارد.  
2)    دارو برای بیماران مبتلا به بیماری مزمن مانند دیابت، افسردگی یا اختلالات روانپزشکی است. این داروها اثرات مختلفی بر وزن دارند. بهترین انتخاب، انتخاب داروهایی است که می توانند باعث کاهش وزن شوند. 

نشانه ای برای دارو درمانی

اهداف درمان چاقی کاهش وزن نیست، بلکه بهبود یا جلوگیری از عارضه بیماری های متابولیک است. بنابراین توصیه نمی شود که برای بیماری که فقط کاهش وزن می خواهد دارو تجویز شود. اولین مرحله از درمان چاقی استفاده از روش های غیر دارویی مانند تغذیه، فعالیت بدنی و رفتار درمانی است. اگر بیمار با مداخله در شیوه زندگی به مدت 3-6 ماه به کاهش وزن کافی نرسد، می توان دارو درمانی را در نظر گرفت.  
دارو درمانی برای افراد با شاخص توده بدن (BMI) ≥ 25  و یا افراد با BMI ≥ 23 و مبتلا به بیماری های همراه مانند فشار خون بالا، چربی خون و دیابت نوع 2 است. برای داروهایی که برای استفاده طولانی مدت تأیید شده اند، اگر 3٪ کاهش وزن در طی 3 ماه مصرف دارو حاصل نشود، نیاز به تجدید نظر در روش درمان است.

داروهایی که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا تأیید شده است

سیبوترامین، یک مهار کننده بسیار انتخابی جذب مجدد نورآدرنالین و سروتونین در انتهای عصب، بیشترین داروی تجویز شده است. با این حال، پس از گزارش وقایع قلبی ـ عروقی به طور قابل توجهی پس از استفاده از آن در مقایسه با گروه دارونما، از بازار خارج شد. داروهای مورد تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان چاقی در زیر خلاصه شده است. اورلیستات، لورکاسین و ترکیبی از فنترمین و توپیرامات برای استفاده طولانی مدت تأیید شده اند. بنزفتامین، دی اتیل پروپیون، فنیمترازین و فن ترمین برای استفاده کوتاه مدت تأیید شده اند. لوركاسرین و تركیب فنترمین و توپیرامات اخیراً توسط سازمان غذا و داروی آمریکا تأیید شده است.

•    اورلیستات (Xenical)

اورلیستات مهار کننده ای قوی و انتخابی لیپاز لوزالمعده است که برای هیدرولیز چربی رژیم غذایی در دستگاه گوارش به اسیدهای چرب و مونوآسیل گلیسرول مورد نیاز است. در سال 1999 توسط سازمان غذا و داروی آمریکا به عنوان یک مدیریت چاقی طولانی مدت همراه با رژیم غذایی با کالری کاهش یافته شناخته شده است. از آنجا که اورلیستات به میزان قابل توجهی جذب نمی شود، واکنش سیستمیکی وجود ندارد. آزمایشی 4 ساله، تصادفی و کنترل شده با دارونما و با اورلیستات در 3304 بیمار دارای اضافه وزن نشان داد که در گروه کنترل تحت درمان با اورلیستات 21٪ از بیماران مبتلا به عدم تحمل گلوکز، میانگین کاهش وزن بیش از 11٪ داشتند. در مقایسه گروه تحت درمان با دارونما در طول سال اول استفاده با 6% کمتر از سطح پایه در قیاس با تغییر شیوه زندگی به تنهایی، اورلیستات علاوه بر تغییر شیوه زندگی منجر به کاهش بیشتر شیوع دیابت نوع 2 طی 4 سال شد. علاوه بر این، اورلیستات می تواند عوامل خطر بیماری قلبی ـ عروقی را بهبود بخشد. فشار خون سیستولیک و دیاستولیک، سطح سرمی کلسترول کل، لیپوپروتئین های کم چگالی (LDL)، کلسترول و گلوکز گزارش شده است که در گروه تحت درمان با اورلیستات کاهش می یابد.  
اورلیستات می تواند باعث کاهش اندک اما قابل توجهی در ویتامین های محلول در چربی مانند ویتامین  A,D,K,E شود. معمولاً سطح ویتامین در حد طبیعی باقی می ماند. تشخیص اینکه بیمار به کدام ویتامین ها احتیاج دارد از نظر بالینی چالش برانگیز است. بنابراین، توصیه می شود یک مولتی ویتامین به طور معمول قبل از خواب مصرف شود. علائم دستگاه گوارش از جمله: لکه های روغنی، نفخ شکم، مدفوع چرب، تخلیه ترشحات روغنی و افزایش مدفوع در ابتدا شایع است. با این حال، وقتی بیماران میزان چربی در رژیم غذایی خود را کنترل می کنند، این اتفاقات معمولاً کاهش می یابد. چنین اتفاقاتی بندرت باعث می شود بیماران از آزمایشات بالینی کنار کشند. موارد نادر از آسیب شدید کبد و ایجاد سرطان پستان با استفاده از اورلیستات گزارش شده است، اما رابطه گزارش نشده است. 

•    داروهای نورآدرنرژیک

داروهای نورآدرنرژیک بازدارنده های جذب مجدد نورآدرنالین در سیناپس هستند. در نتیجه محرک آدرنرژیک افزایش می یابد. سازمان غذا و داروی آمریکا چندین داروی نورآدرنرژیک مانند بنزفتامین، دی اتیل پروپیون، فنیدمترازین و فن ترمین را فقط برای چند هفته (معمولاً تا 12 هفته) تأیید کرده است. فن ترمین بیشترین داروی تجویز شده در این گروه است. طبق متاآنالیز، بیماران تحت درمان با فنترمین 15-30 میلی گرم در روز به طور متوسط 6/3 کیلوگرم وزن اضافی در 6 ماه نسبت به دارونما از دست دادند. در فرمولاسیون جدید منتشرشده فنترمین در مقایسه با گروه دارونما
o    کاهش وزن بدن (3.9 ±  8.1-) در مقابل ( 2.9 ± 1.7-)کیلوگرم
o    دور کمر (0.5 ± 7.2 ) در مقابل ( 0.6±2.1  ) سانتی متر نشان داد.
داروهای نورآدرنرژیک دارویی بسیار مؤثر و نسبتاً بی خطر است. با این حال، اطلاعات کمی در مورد اثربخشی و ایمنی طولانی مدت آن وجود دارد. بنابراین فقط برای استفاده کوتاه مدت تأیید شده است. عوارض جانبی مکرر گزارش شده شامل خشکی دهان، سردرد و بی خوابی است. برای جلوگیری از بی خوابی، معمولاً صبح استفاده می شود. ممکن است ضربان قلب و فشار خون را افزایش دهد. بنابراین برای افرادی که سابقه بیماری قلبی عروقی دارند، توصیه نمی شود. 

•    لورکاسرین 

توسط سازمان غذا و داروی آمریکا تأیید می شود. لورکاسین آگونیست گیرنده نوع C2 سروتونین است. اثرات دارویی سروتونین بر روی کاهش وزن نشان داده شده است. از فنفلورامین و دگزفن فلورامین به عنوان آگونیست های گیرنده نوع 2 سروتونین نیز برای کاهش وزن استفاده شد. با این حال، آنها به دلیل آسیب رساندن به دریچه های قلب از طریق گیرنده سروتونین B2 از بازار خارج شدند. وقتی گیرنده سروتونین C2 در هیپوتالاموس فعال می شود، مصرف غذا کاهش می یابد.  
لوركاسرین با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز تجویز می شود. سه مطالعه بالینی شواهدی را برای تأیید لوركاسرین فراهم كرده است و كاهش وزن مؤثر در مقایسه با گروه دارونما را همراه با مشخصات ایمنی مطلوب نشان داده است. در یک مطالعه لورکاسین برای مدیریت اضافه وزن در دیابت قندی، میانگین هموگلوبین گلیکوزیله با مصرف دو بار در روز لورکاسین به مقدار 0.9 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت، در حالی که با گروه دارونما این مقدار 0.4 و میانگین گلوکز ناشتا با مصرف لورکاسین 9/11 میلی گرم در دسی لیتر ولی با مصرف دارونما 4/27 میلی گرم در دسی لیتر بود.   
در طی مطالعات مرحله 3 اکوکاردیوگرام که بر روی بیش از 5200 نفر انجام شد، لورکاسرین به دقت از نظر اثرات احتمالی بر دریچه های قلب مورد بررسی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما هیچ افزایش معنی داری در ولووپاتی تعریف شده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا با درمان دارویی مشاهده نشد. بنابراین سازمان غذا و داروی آمریکا اکوکاردیوگرافی معمول را برای تجویز این دارو توصیه نکرده است. لورکاسین نسبتاً خوب تحمل می شود. شایعترین عوارض جانبی در آزمایشات بالینی شامل سردرد، حالت تهوع، سرگیجه، خستگی، خشکی دهان و یبوست است. این موارد خفیف است و به سرعت قابل حل است. به دلیل خطر ابتلا به سندرم سروتونین، نباید از آن همراه با مهارکننده های انتخابی جذب مجدد سروتونین یا با مهار کننده های مونوآمین اکسیداز استفاده شود.

•    ترکیبی از فنترمین و توپیرامات

Qsymia ترکیبی از فنترمین و توپیرامات است که به عنوان داروی آزاد کننده (Extended-release) شناخته می شود. همانطور که قبلاً توضیح داده شد، فن ترمین، داروی نورآدرنرژیک، به طور گسترده ای به عنوان مهار کننده اشتها در کوتاه مدت مورد استفاده قرار می گیرد. توپیرامات یک داروی ضد تشنج است که به دنبال گزارش های حاکی از کاهش وزن در بیماران مبتلا به صرع، به عنوان یک داروی ضد چاقی بالقوه در آزمایشات بالینی ارزیابی شد. از نظر مکانیسم عمل، توپیرامات کاملاً شناخته نشده است، اگرچه ممکن است از طریق تأثیر بر گیرنده های اسید γ-آمینوبوتیریک (GABA) کار کند، این ترکیب از دوزهای پایین تر فن ترمین (دوز شروع به میزان 3/75 میلی گرم، دوز توصیه شده 5/7 میلی گرم، دوز کامل 15 میلی گرم می باشد) استفاده می کند. دو مطالعه بالینی داده های اثر بخشی را برای تأیید این دارو ارائه داده اند. مطالعه CONQUER برای سال دوم مشاهده با بیمارانی که درمان خود را ادامه داده بودند، تمدید شد. این تحقیق SEQUEL نامیده شد. در پایان سال دوم درمان، بیمارانی که دوره آزمایشی خود را با دوز توصیه شده (5/7 میلی گرم) گذرانده بودند، میانگین کاهش وزن 3/9 درصد زیر حد مجاز را حفظ کردند.
در مطالعه CONQUER در فشار خون، قند خون، لیپوپروتئین های با چگالی بالا (HDL) و تری گلیسیریدها پس از مصرف دارو در دوز توصیه شده و دوز کامل، بهبود قابل توجهی مشاهده شد.
شایعترین عارضه جانبی گزارش شده در آزمایشات بالینی شامل بیهوشی، سرگیجه، دیسگوسیا (تغییر در طعم)، بی خوابی، یبوست و خشکی دهان است. توپیرامات در صورت استفاده در دوران بارداری با شکاف های دهانی همراه است. ترکیبی از فنترمین و توپیرامات در دوران بارداری منع مصرف دارد. قبل از درمان و ماهانه پس از آن به آزمایش عدم بارداری نیاز دارد. 

نتیجه

پس از یائسگی، سطح استرادیول سرم کاهش می یابد، اثر محافظتی استروئید جنسی برای بیماری های قلبی عروقی نیز به تدریج از بین می رود. افزایش وزن در دوران یائسگی یک عامل خطر اضافی برای بیماری های قلبی عروقی است. در نتیجه، افزایش وزن و یائسگی به طور همزمان خطر بیماری های قلبی عروقی را افزایش می دهد. روش های درمانی اساسی چاقی شامل مداخله در شیوه زندگی، دارو درمانی و جراحی چاقی است. در داروسازی، بسیاری از داروها به دلیل عوارض جانبی غیرقابل قبول از بازار خارج شده اند. در گذشته فقط یک دارو (اورلیستات) برای درمان طولانی مدت چاقی در دسترس بود. با این حال، دو عامل جدید توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای استفاده طولانی مدت مورد تأیید قرار گرفتند. اگرچه مطالعات بیشتری مانند نتیجه بالینی برای دوره طولانی تر یا برای یک گروه سنی خاص مورد نیاز است، اما بدیهی است که پیشرفت داروسازی برای درمان چاقی به ما فرصت می دهد تا به طور مؤثرتری مشکل وزن را مدیریت کنیم.